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新式ADC药物在早期新援救疗养中展现出广袤远景。

跟着乳腺癌发病率逐年飞腾，早期乳腺癌的药物疗养逐渐成为暖和焦点。围手术期新援救或援救疗养看成乳腺癌疗养的迫切构成部分，为提高患者的疗养效果和糊口率提供了契机。连年来，ADC药物和免疫疗养在不同亚型乳腺癌中的愚弄取得显耀发扬，为早期乳腺癌新援救或援救疗养添砖加瓦。医学界频谈特邀山西省肿瘤病院韩国晖讲授盘货2024年度早期乳腺癌的迫切询查发扬，并权衡将来探索主张。

ADC药物在早期乳腺癌新援救疗养中全面着花

Dato-DXd连合免疫新援救疗养在I-SPY2.2平台胜利“毕业”

I-SPY2.2询查平台是为了让患者最大化达到病理完全缓解（pCR），但同期把升降途径的理念融入其中。该询查分为3个阶段：阶段A接受不含化疗的新式药物（降阶疗养），要是达到“预测残存肿瘤负荷（preRCB）”，则提前进行手术，够不上preRCB则参加阶段B。阶段B会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新式药物基础上连合紫杉（第一次升途径疗养），一样达到preRCB则可手术，不然参加阶段C。阶段C则进行第二次升途径疗养，连合多柔比星和环磷酰胺（AC）进行挽回性化疗。

2024 ASCO大会报谈的I-SPY 2.2询查，把看法聚焦在Dato-DXd之上。阶段A区分探讨了Dato-DXd单药或者+度伐利尤单抗新援救疗养的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药队伍的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋度伐利尤单抗队伍的106例患者中有35例（33%）提前手术。在Dato-DXd＋度伐利尤单抗的新援救疗养中，免疫标记物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/47），模子pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均逾越阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模子pCR率也区分达到了33%和44%[1]。

图1. I-SPY 2.2询查Dato-DXd＋Durva队伍的pCR隔断

2024 ESMO大会数据流露，106例患者在2022年9月至2023年8月时间立时接受了Dato-DXd+度伐利尤单抗疗养。在Block A隔断后，42名手术，64名参加Block B。在Block B隔断后，39名手术，25名参加Block C。通盘这个词疗养阶段（包括Block A-C）不雅察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后区分结束的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。Dato-DXd+度伐利尤单抗疗养战略在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模子预测pCR率为65%，逾越阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”[2]。

图2. Dato-DXd连合度伐利尤单抗组中患者获取pCR的疗养节点

抗HER2 ADC药物入局HER2阳性乳腺癌新援救疗养

FASCINATE-N询查是由复旦大学附庸肿瘤病院邵志敏讲授牵头，针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”指引下的精确新援救疗养平台型临床询查，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队伍，旨在评估基于乳腺癌亚型的疗养疗效，并通过贝叶斯监测要领评估各亚型乳腺癌新援救疗养的疗效。

HER2+队伍265例患者按1:1:1立时刻派至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白卵白勾通型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），区分接受8周期、8周期和6周期的新援救疗养。主要询查至极是意向疗养（ITT）东谈主群的pCR，次要至极包括客不雅缓解率（ORR）、侵袭性无病糊口期（iDFS）、总糊口期（OS）以及安全性。隔断流露，SHR-A1811组、SHR-A1811连合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率莫得显耀各异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811连合吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811 单药组和 PCbHP 组 3/4 级不良反馈占比区分为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低[3]。

图3. 主要至极pCR数据

针对HER2+早期乳腺癌新援救疗养，既往TCbHP四药连合有缱绻进一步升途径疗养的发展基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效造就充满不祥情趣；另一方面患者将难以耐受多药连合带来的不良事件。在此布景下，ADC是否或者替代或优化现存的化疗连合靶向疗养有缱绻，新一代ADC药物相较于现存疗法的上风成为亟待解答的问题。DESTINY-Breast11询查被交付厚望。在DESTINY-Breast11询查中，原狡计的T-DXd单药疗养8个周期有缱绻已住手，转而询查4个周期的T-DXd后序贯4个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）疗养对比剂量密集型AC有缱绻（ddAC）后续贯THP疗养的疗效。期待隔断厚爱公布，能充分证实T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新援救疗养中的愚弄价值。

图4. DESTINY-Breast11询查联想

HER3-DXd布局HR+/HER2-早期乳腺癌领域，开荒新援救疗养新途径

HER3-DXd是一种草创HER3靶向ADC药物。SOLTI VALENTINE询查（NCT05569811）是一项平行、立时、非比较、绽开标签询查，询查对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-早期乳腺癌高风险患者，询查所禁受的疗养有缱绻为HER3-DXd±来曲唑或化疗组。该询查旨在评估HER3-DXd在单独使用或与来曲唑连合使用时，对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者新援救疗养的疗效和安全性。

从2022.11-2023.9，共122例患者按2:2:1的比例立时刻为：A组HER3-DXd 5.6mg/kg，每21天一次，共6个周期（n=50）；B组：HER3-DXd+来曲唑（n=48）；化疗组：使用4个周期的EC/AC，然后每周使用紫杉醇80mg/m 2 共12周（n=24）。主要至极是手术时的pCR率。

隔断流露：A组的pCR率为4.0%，B组为2.1%，C组为4.2%。ORR区分为70.0%、81.3%和70.8%。不管是单独使用一经与来曲唑连合愚弄，HER3-DXd的pCR率均达到了与圭臬化疗相似的水平，这一遵循无疑为患者提供了疗养选拔上的新视角。

图5. 三组pCR率和ORR情况

疗养中出现的≥3级不良事件（TEAEs）在HER3-DXd组中较罕有（A组和B组区分为18.0%和16.7%），而化疗组为54.2%。A/B组中最常见的关系TEAEs为恶心（56%/72.9%）、脱发（52%/68.8%）、疲惫（50%/68.8%）和泻肚（42%/54.2%） [4] 。

三阴性乳腺癌：新援救免疫疗养在早期TNBC的疗养作用愈加详情，援救免疫疗养仍需探索

TNBC新援救免疫疗养凭证进一步夯实

免疫疗养是连年来TNBC疗养探索的热门。KEYNOTE-522询查前期数据流露，在新援救疗养中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显耀提高pCR率和3年无事件糊口（EFS）率。询查共入组了1174例患者，入组技巧为2017.3-2018.9，患者按2:1的比例立时刻派至两组,一组接受新援救帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为抚慰剂对照组，两组均同期接受4周期的紫杉醇连合卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星连合环磷酰胺化疗。完成手术疗养后，患者持续接受9周期的援救帕博利珠单抗或抚慰剂疗养，直至疾病复发或出现不行耐受的毒性反馈。双重主要至极为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率。OS率是关键次要评估方针。在早期TNBC的好多临床询查中，天然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面时时组间无显耀各异。然则，KEYNOTE-522询查却冲突了这一惯例。在2024年ESMO会议中，KEYNOTE-522询查初度公布了OS数据，截止至2024.3.22，中位随访技巧为75.1个月,帕博利珠单抗组和抚慰剂组的5年OS率区分为86.6%和81.7%（P=0.002）。OS率隔断从81.7%提高至86.6%，齐全值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有显耀统计学道理。这一隔断意味着，早期TNBC患者接受化疗连合免疫疗养，不仅能显耀提高pCR率和EFS率，还能显耀延迟总糊口期[5]。

图6. KEYNOTE-522询查OS数据

2024 SABCS大会敷陈了KEYNOTE-522询查探索性生物标记物分析。这项探索性生物标记物分析的主要至极是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因抒发谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共鸣特征，包括：单核性骨髓开首阻挠性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系阻挠细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质滚动（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT，与pCR和EFS的关联。并通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共鸣特征。

隔断流露，TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和抚慰剂+化疗两组中均呈正关系（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有彰着关联（P≤0.001），但在抚慰剂+化疗组中则无此关联（P=0.011，pCR；P=0.422，EFS）。在非TcellinfGEP共鸣特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。探索性分析揭示了TNBC新援救/援救免疫疗养中的预后预测道理，这可能对将来旨在提高免疫疗法效果的询查联想具有迫切道理 [6] 。

此外，2024 SABCS大会上报谈了CamRelief询查，流露卡瑞利珠单抗连合化疗新援救疗养为TNBC患者带来疗养新但愿。询查共入组441例中国患者，立时刻至卡瑞利珠单抗连合化疗组（n=222）及抚慰剂连合化疗组（n=219）。主要至极为pCR率。在通盘患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较抚慰剂组显耀造就12.2%（单侧P=0.0038）。该询查隔断同步发表在JAMA期刊上。

图7. 三阴性乳腺癌中新援救免疫疗养数据汇总（一）

图8. 三阴性乳腺癌中新援救免疫疗养数据汇总（二）

免疫疗养愚弄在术后援救疗养阶段是否仍有作用？

2024年ASCO大会敷陈了A-BRAVE询查，该询查在高风险TNBC患者中进行了援救单药免疫疗养的探索，这些患者均接受过蒽环类和紫杉烷类化疗。询查将474名患者立时刻为两组，一组接受一年的Avelumab疗养，另一组为不雅察组。询查的主要至极为无病糊口期（DFS），次要至极为OS。隔断流露，在中位随访近五年的ITT东谈主群中，尽管3年DFS率 Avelumab组较对照组造就5.1%，HR值为0.81，但并莫得统计学显耀改善。然则，OS获取显耀改善，齐全获益为8.5%，风险比为0.66[7]。同期，远方无病糊口期（DDFS）也有所改善，这标明OS的改善有可能由远方复发事件启动。尽管援救单药免疫疗养莫得改善DFS，但在ITT东谈主群中，OS显表示积极信号。因此，关于高风险TNBC患者，提议术前免疫疗养连合化疗的新援救疗养，并在术后提供个体化的系统带疗。A-BRAVE询查的数据尚不及以复古在术后环境中单独使用免疫疗养，将来询查需要进一步阐发术后单药免疫疗养的潜在作用。

图9. A-BRAVE询查隔断

TNBC新援救疗养是否可在特定东谈主群中商量化疗降途径？

化疗连合免疫疗养的毒反作用较大，在精确化疗养的布景下，关于特定患者是否不错商量化疗降途径？当前尚缺少单独使用免疫药物疗养TNBC患者的pCR率数据。高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的TNBC即使去化疗疗养仍有较好的预后，因此合乎进行降阶老到。

II期BELLINI平台老到的既往队伍流露，去化疗的免疫疗养可激活免疫系统。2024 ESMO大会中敷陈了两个新的非立时队伍（队伍C、队伍D），评估了双免连合有缱绻短程新援救疗养高TILsTNBC患者的疗效。此询查初度对高TILs TNBC患者进行了去化疗，是短期新援救免疫疗法的探索性临床老到。

I-II期、淋助威阴性、TILs≥50%的TNBC患者在手术前接受6周纳武利尤单抗+伊匹木单抗或8周纳武利尤单抗+Relatlimab（抗LAG3）疗养。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，6周时影像学无缓解者进行新援救化疗，并视为无缓解。主要询查至极为pCR。次要至极包括主要病理缓解（MPR，残余活性肿瘤≤10%）、通过MRI评估的影像学缓解率和安全性。在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，5例患者达到pCR（33%），8例患者达到MPR（53%）。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，7例患者达到pCR（47%），11例患者达到MPR（73%）。8例（26.7%）患者出现3-4级不良事件，其中6例接受了纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗养。基于此隔断有必要进一步探索去化疗免疫疗法疗养免疫原性TNBC的疗效和安全性[8]。

图10. BELLINI询查隔断

HR+乳腺癌中，援救强化疗养有缱绻或迎来进一步优化

早期乳腺癌的疗养主张是诊疗，但仍有好多HR+/HER2-早期乳腺癌患者即便接受了传统援救疗养仍会复发改造，发扬为不行诊疗的疾病。跟着内分泌疗养理念与援救强化疗养探索的贬抑深化，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后已获取了彰着改善，但仍未能怡悦临床需求，疗养战略需要进一步优化。monarchE询查是探索HR+早期乳腺癌在内分泌疗养基础上连合CDK4/6阻挠剂的迫切临床询查之一，其取得了阳性隔断。

在HR+乳腺癌中，ctDNA看成术后复发风险的生物标记物，其预测和疗养的后劲若何？

2024年ASCO会议，报谈了MonarchE中的ctDNA预后标记物的价值。MonarchE询查是一项前瞻性立时老到，针对高风险淋助威阳性乳腺癌患者。患者接受为期两年的阿贝西利连合内分泌疗养或单独内分泌疗养。整个有5637名患者参与，分析队伍包括910名患者，对高风险淋助威阳性患者在基线、3个月、6个月和24个月时进行了ctDNA检测。隔断标明，基线ctDNA阳性与复发风险增多关联（红线），提前约12个月可预测复发。打消ctDNA的患者预后改善（深蓝线）。ctDNA阳性是复发风险的预后方针，而ctDNA的打消可能预示着疗养的潜在获益。然则，当前尚无凭证标明在早期乳腺癌中使用ctDNA检测能改善糊口率。因此，需要进一步询查以优化疗养战略和详情最好的ctDNA评估技巧[9]。

图11. MonarchE询查ctDNA预后隔断

在更凡俗复发风险东谈主群中CDK4/6阻挠剂援救强化是否能带来显耀的疗效？

从询查入组东谈主群上看，monarchE询查仅纳入了淋助威阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，扼杀了广泛II期患者和III期N0疾病患者。与之比拟，NATALEE询查则纳入了更凡俗的II期和III期患者，包括N2+,一王人N1患者和N0伴有高危要素患者，为中高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌强化援救疗养带来了新的选拔。

2024年ESMO会议公布了NATALEE询查4年的随访数据。该询查入组了中高风险的II期和通盘的III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，老到组是瑞波西利3年+芳醇化酶阻挠剂（AI），对照组则是AI单药，高大询查至极是iDFS。4年随访询查隔断流露，中位随访44.2个月后，瑞波西利组和对照组的4年iDFS率齐全获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），这意味着瑞波西利强化援救疗养带来的iDFS齐全获益进一步扩大，从3年的2.7%扩大到4年的4.9%；况且从复发事件不错看出，瑞波西利强化援救疗养的作用最主要体当前镌汰远方改造事件。

图12. NATALEE询查ITT东谈主群4年iDFS齐全获益（4.9%）

同期，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS隔断均不雅察到一致的获益趋势。II期亚组患者的4年iDFS齐全获益可提高4.3%，伴有高危要素的N0亚组患者可提高5.1%。在与monarchE询查调换度较高的III期和N1-3亚组东谈主群中，NATALEE询查也区分取得了5.9%和5.0%的iDFS齐全获益造就 [10] 。

总之，NATALEE询查中通盘II-III期的N1患者、N0伴高危要素患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE询查掩盖东谈主群的局限性。况且4年随访数据的公布，证实了瑞波西利强化援救疗养获益的再次造就，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了诊疗的契机。

转头

2024年早期乳腺癌新援救及援救疗养领域取得了迫切发扬。ADC药物在新援救疗养中展现出后劲，为乳腺癌患者带来新但愿。免疫疗养在早期TNBC中取得显耀确立，如KEYNOTE-522询查流露了帕博利珠单抗连合化疗的积极效果，尤其在总糊口期方面取得突破。将来，需要进一步探索免疫疗养在术后援救疗养阶段的作用，以及化疗降途径在特定东谈主群中的愚弄。跟着生物标记物的询查贬抑深化，将有助于优化疗养战略并提高患者的糊口率。在将来，贬抑探索新的疗养战略和个性化疗养有缱绻将是迫切的询查主张，以提供更灵验的乳腺癌疗养有缱绻。

民众简介

韩国晖

主任医生 硕士生导师

山西省肿瘤病院乳腺外科副主任（主合手使命）

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

中国医药训诲协会乳腺疾病专科委员会常务委员

中国医疗保健外洋交流促进会乳腺疾病分会委员

山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员

山西省抗癌协会第六届理事会理事

山西省抗癌协会乳腺癌专科委员会副主任委员

山西省乳腺癌质地截至民众委员会副主任委员

山西省医学会肿瘤分会委员

山西省医生协会乳腺医生分会副会长

山西省乳腺肿瘤专科定约副理事长

山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

参考文件：

[1] Rebecca Arielle Shatsky , Meghna S. Trivedi , Coral Oghenerukevwe Omene et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO LBA501

[2] Trivedi MS, Shatsky RA, Nanda R, et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.

[3] Jun-Jie Li; Zhong-Hua Wang; Li Chen et al. HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Open-label, Phase 2 Trial. 2024 SABCS GS1-04.

[4] Tomás Pascual, Kepa Amillano Parraga, Javier Salvador Bofill et al. Primary results of SOLTI VALENTINE: neoadjuvant randomized phase II trial of HER3-DXd alone or in combination with letrozole for high-risk hormone receptor positive (HR+)/HER2-negative (neg) early breast cancer (EBC). 2024 SABCS LB1-06.

[5] P. Schmid, J. Cortés, R.A. Dent et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase III KEYNOTE-522 study. 2024 ESMO LBA4.

[6] Joyce O’Shaughnessy, Javier Cortes, Rebecca Dent el al. Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC. 2024 SABCS LB1-07.

[7] Pier Franco Conte , Maria Vittoria Dieci , Giancarlo Bisagni et al. A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. 2024 ASCO LBA500.

[8] I. Nederlof, A.L. Rolfes, R.C.A.M. Gielen et al. Neoadjuvant nivolumab/relatlimab or nivolumab/ipilimumab in triple negative breast cancer with high tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). 2024 ESMO LBA11

[9] Sherene Loi , Stephen R. D. Johnston , Carlos L. Arteaga et al. Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). 2024 ASCO LBA507.

[10] P.A. Fasching, D. Stroyakovskiy, D. Yardley et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial. 2024 ESMO LBA13.

会议预报

2024年，T-DXd领衔的ADC药物领域迎来了清脆东谈主心的飞跃。“但凡过往，皆为序章”，ADC领域会翻新不啻，逐光勇进，成为历史上最真贵的明珠。

2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种领域着花隔断。

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